Descubrimiento de Genes de Obesidad Novedosos Mediante Análisis Transancestral Subraya la Necesidad de Diversidad Genética
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La obesidad es un trastorno complejo y heredable, además de una epidemia mundial, sin embargo, históricamente, los descubrimientos de genes relacionados con esta condición se han basado predominantemente en estudios de poblaciones homogéneas, particularmente aquellas de ascendencia europea. Este sesgo ancestral limita la generalización de los hallazgos y obstaculiza el desarrollo de enfoques efectivos de medicina de precisión a nivel mundial.
Afortunadamente, un nuevo y masivo estudio, dirigido por investigadores de Penn State y publicado en Nature Communications, ha abordado con éxito esta limitación empleando un análisis transancestral. El estudio examinó los datos genéticos y el IMC (Índice de Masa Corporal) de 839,110 individuos de seis ascendencias continentales (africana, americana, de Asia Oriental, europea, de Oriente Medio y del sur de Asia). Los datos se obtuvieron de dos recursos significativos: el Biobanco del Reino Unido (UKB) y el Programa de Investigación All of Us (AoU), más diverso.
Al centrarse en variantes raras de alto impacto de pérdida de función predicha, los investigadores identificaron 13 genes asociados significativamente con el Índice de Masa Corporal (IMC). Crucialmente, cinco de estos genes no se habían relacionado previamente con la obesidad en estudios anteriores de variantes raras. Estos genes de obesidad novedosos son YLPM1, RIF1, GIGYF1, SLC5A3 y GRM7.
El impacto de estos genes recién descubiertos es sustancial: se encontró que cuatro de ellos—YLPM1, RIF1, GIGYF1 y GRM7—confieren aproximadamente un riesgo tres veces mayor de obesidad grave. Sus tamaños del efecto fueron comparables a los de genes de obesidad establecidos como MC4R y BSN. Al igual que muchos genes de obesidad conocidos, los nuevos descubrimientos se expresan en el cerebro y el tejido adiposo, lo que refuerza el papel central del sistema nervioso central (SNC) en la homeostasis del peso.
El análisis proporcionó información crítica sobre cómo opera el riesgo genético en diferentes poblaciones. Genes como YLPM1, MC4R y SLTM mostraron efectos notablemente consistentes en el IMC a través de múltiples ascendencias, destacando su generalización. Sin embargo, otros, como GRM7 y APBA1, exhibieron una heterogeneidad ancestral significativa o un sesgo específico de ascendencia europea, lo que subraya por qué los estudios que carecen de diversidad genética a menudo omiten importantes impulsores globales de la enfermedad.
Además, los investigadores exploraron las consecuencias para la salud posteriores, encontrando que estos genes también influyen en las comorbilidades cardiometabólicas. Por ejemplo, los portadores de GIGYF1 y SLTM mostraron un mayor riesgo de diabetes tipo 2, mediado parcialmente por el IMC. En contraste, SLC5A3 mostró un vínculo directo significativo con la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) independiente del IMC.
Los hallazgos también confirman que el riesgo poligénico, derivado de variantes comunes, actúa de forma aditiva junto con variantes raras de alto impacto para aumentar la penetrancia de la obesidad. Esta visión integral de la genética de la obesidad, obtenida al priorizar la diversidad genética a través del análisis transancestral, proporciona conocimientos indispensables que guiarán terapias efectivas y la medicina de precisión a nivel mundial.
🔖 Fuentes
