Avance para la Enfermedad de Alzheimer: Valiltramiprosate Oral Muestra Promesa en Pacientes al Ralentizar la Atrofia Cerebral
- 27 oct
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El ensayo Fase 3 APOLLOE4 que evaluó el fármaco oral en investigación valiltramiprosate (ALZ-801) ha arrojado resultados cruciales, aunque mixtos, que subrayan la importancia de la medicina de precisión y la intervención temprana en la Enfermedad de Alzheimer (EA). Este ensayo se centró exclusivamente en homocigotos APOEε4/ε4, una población que representa aproximadamente el 15% de todos los casos de EA que tienen el riesgo genético más alto y experimentan una progresión acelerada de la enfermedad.
Valiltramiprosate se describe como un inhibidor de molécula pequeña diseñado para actuar río arriba en la cascada amiloide al bloquear la formación de oligómeros beta-amiloides solubles neurotóxicos, protegiendo así las neuronas del daño. Este mecanismo lo diferencia de las infusiones de anticuerpos que eliminan las placas en etapas posteriores del proceso de la enfermedad.
El ensayo de 78 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, inscribió a 325 participantes con EA Temprana, lo que incluyó tanto el Deterioro Cognitivo Leve (DCL) como la demencia leve. En la población general con EA Temprana, el estudio no cumplió con su criterio de valoración principal de ralentizar significativamente el deterioro cognitivo según la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer-Subescala Cognitiva (ADAS-Cog13).
Sin embargo, los hallazgos cambiaron drásticamente cuando los investigadores examinaron los datos de imágenes y un subgrupo preespecificado. En la población de eficacia general, el fármaco mostró una ralentización significativa de la atrofia cerebral, específicamente un beneficio del 18% en el volumen del hipocampo en comparación con el placebo. Esto sugirió posibles beneficios neuroprotectores en toda la cohorte.
Los datos más convincentes surgieron del análisis preespecificado de pacientes en la etapa de DCL, la fase sintomática más temprana de la EA. En este grupo de DCL (N=125), el valiltramiprosate oral demostró efectos positivos nominalmente significativos en la cognición (beneficio del 52% en ADAS-Cog13, p nominal=0.041) y en el funcionamiento diario (beneficio del 96% en la Evaluación de Discapacidad para la Demencia [DAD], p nominal=0.016). También se observó una tendencia positiva en la Escala de Calificación Clínica de la Demencia–Suma de Puntuaciones (CDR-SB) (beneficio del 102%, p nominal=0.053).
Además, los efectos neuroprotectores fueron más pronunciados en el grupo de DCL, mostrando una ralentización significativa del 26% de la atrofia del hipocampo. Las técnicas de imagen, incluida la imagen por tensor de difusión (MRI-DTI), confirmaron la preservación de las neuronas y el tejido cerebral, demostrando efectos positivos en la materia gris y blanca y una reducción de la difusividad del agua, todo lo cual es indicativo de una neurodegeneración ralentizada.
Fundamentalmente para este grupo genético de alto riesgo, el tratamiento presentó un perfil de seguridad favorable. A diferencia de algunas inmunoterapias anti-amiloides que conllevan riesgos de edema cerebral o microhemorragias (ARIA), el valiltramiprosate no mostró un riesgo incrementado de estos eventos ARIA. Los eventos adversos más comunes fueron gastrointestinales, incluyendo náuseas, vómitos y disminución del apetito.
Estos resultados sugieren firmemente que para los homocigotos APOE4/4, la efectividad del tratamiento depende del momento, lográndose el mayor beneficio cuando la intervención ocurre en la etapa de DCL. El valiltramiprosate oral (ALZ-801) puede ofrecer un paradigma de tratamiento más seguro y sencillo para este grupo genéticamente vulnerable.
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