La IA Acelera el Diagnóstico de Enfermedades Raras Con Datos Evolutivos
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Investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona y la Escuela de Medicina de Harvard (HMS) han desarrollado un sofisticado modelo de inteligencia artificial (IA) llamado popEVE. Esta nueva herramienta está diseñada para apoyar el diagnóstico de enfermedades raras al identificar cuáles mutaciones genéticas en las proteínas humanas son más propensas a causar enfermedades, incluso cuando esas mutaciones nunca se han observado antes en ninguna persona.
Los hallazgos, publicados en Nature Genetics, presentan a popEVE como una solución potencial para el uno de cada dos personas con una enfermedad rara que nunca recibe un diagnóstico claro.
PopEVE se construyó utilizando un vasto registro evolutivo extraído de cientos de miles de especies diferentes. Estos datos del "árbol de la vida", combinados con información de variación genética de grandes bases de datos humanas como el Biobanco del Reino Unido y gnomAD, permiten al modelo aprender qué partes de las aproximadamente 20.000 proteínas humanas son esenciales para la vida y cuáles pueden tolerar cambios.
El modelo representa un avance importante sobre su predecesor, EVE (Modelo Evolutivo de Efecto de Variantes), introducido en 2021. Mientras que EVE podía clasificar mutaciones dentro de un solo gen, popEVE es el primer modelo que puede clasificar de manera significativa la gravedad prevista de las mutaciones missense (cambios que alteran un aminoácido en una proteína) a través de todo el proteoma humano (el conjunto completo de aproximadamente 20.000 proteínas). Esto significa que una variante en un gen puede compararse directamente con una variante en otro en la misma escala de gravedad, permitiendo a los médicos centrarse inmediatamente en las variantes potencialmente más perjudiciales.
En términos de aplicación médica, la capacidad de popEVE para detectar mutaciones directamente relacionadas con una enfermedad es altamente precisa. Al ser validado utilizando datos genéticos de más de 31.000 familias afectadas por trastornos graves del desarrollo, popEVE clasificó correctamente la mutación causal establecida como la más dañina en el 98% de los casos. También superó a competidores de última generación, incluido AlphaMissense de DeepMind.
El análisis llevó a un diagnóstico en aproximadamente un tercio de los casos en un cohorte de 30.000 pacientes con trastornos graves del desarrollo que no habían recibido un diagnóstico. Además, el modelo identificó variantes en 123 genes vinculados a trastornos del desarrollo que no habían sido previamente asociados, esencialmente encontrando las probables causas genéticas de los trastornos. Muchos de estos nuevos genes se habían observado en solo uno o dos pacientes, destacando la utilidad de popEVE en "casos únicos" donde los métodos tradicionales que dependen de patrones en grupos grandes no pueden ayudar.
La herramienta hace que el diagnóstico sea más rápido, simple y potencialmente más barato, especialmente en sistemas de salud con recursos limitados. Una ventaja crucial es que popEVE puede funcionar solo con la información genética del paciente, sin requerir acceso al ADN parental.
PopEVE también aborda un problema de sesgo significativo: el sesgo de ascendencia. Muchas herramientas existentes señalan incorrectamente las mutaciones como causantes de enfermedades simplemente porque no se han visto en bases de datos predominantemente de ascendencia europea. PopEVE evita esto tratando todas las variantes humanas por igual, independientemente de la frecuencia en poblaciones específicas, prediciendo así menos falsos positivos.
Los investigadores están trabajando actualmente para hacer accesibles las puntuaciones de popEVE a los médicos e integrarlas en las bases de datos de variantes y proteínas existentes a nivel mundial, como ProtVar y UniProt. Los autores esperan que el modelo eventualmente aumente la confianza de los médicos en el uso de modelos computacionales para diagnósticos genéticos y que pueda identificar nuevos objetivos y vías para el desarrollo de fármacos.
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