Los Inhibidores de ApoC-III Como Olezarsen Reducen Drásticamente el Riesgo de Pancreatitis Aguda
- 10 nov
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Nuevos datos presentados en sesiones científicas recientes confirman un cambio importante en la forma en que los médicos pueden manejar la Hipertrigliceridemia Grave (HTGG o SHTG), una condición definida por niveles de triglicéridos en plasma generalmente superiores a 500 mg/dL y asociada con un riesgo extremo de Pancreatitis Aguda. Los medicamentos convencionales para reducir los triglicéridos, como los fibratos y los ácidos grasos omega-3, a menudo tienen una eficacia limitada, proporcionando solo reducciones modestas. Sin embargo, las terapias novedosas de ácidos nucleicos dirigidas a la apolipoproteína C-III (ApoC-III) están proporcionando resultados sin precedentes en la reducción de triglicéridos y la protección de los pacientes contra la pancreatitis potencialmente mortal.
La Apolipoproteína C-III (ApoC-III) se identifica como un regulador central del metabolismo de los triglicéridos que inhibe la lipoproteína lipasa (LPL) y deteriora la eliminación de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL). Los tratamientos nuevos y altamente efectivos están diseñados para dirigirse al ARNm de APOC3, reduciendo la producción de la proteína apoC-III. Estos incluyen oligonucleótidos antisentido (ASOs) como volanesorsen y olezarsen, y pequeños ARN de interferencia (siRNAs) como plozasiran.
La eficacia de estos tratamientos en la reducción del riesgo de pancreatitis está ahora bien documentada. El medicamento olezarsen, un ASO conjugado con GalNAc, fue evaluado en los ensayos de Fase 3 CORE-TIMI 72a y CORE2-TIMI 72b, que incluyeron un total de 1,061 pacientes con HTGG (niveles de triglicéridos ≥ 500 mg/dL). Los investigadores encontraron que olezarsen redujo significativamente los niveles de triglicéridos, logrando una reducción ajustada por placebo de hasta 72.2 puntos porcentuales en CORE-TIMI 72a. Es importante destacar que más del 85% de los pacientes que tomaron olezarsen vieron caer sus niveles de triglicéridos por debajo de 500 mg/dL, en comparación con solo el 35% en el grupo de placebo.
De manera crucial, olezarsen disminuyó significativamente la incidencia de Pancreatitis Aguda. La tasa de incidencia en los grupos combinados de olezarsen fue de 1.1 por 100 pacientes-años, en comparación con 6.2 por 100 pacientes-años en el grupo de placebo, lo que se traduce en una impresionante reducción del riesgo relativo del 85%. Estos hallazgos subrayan el potencial de olezarsen como una terapia fundamental para prevenir esta grave complicación.
De manera similar, otros inhibidores de apoC-III demostraron éxito. Plozasiran, un siRNA, redujo la incidencia de pancreatitis aguda en el ensayo PALISADE, con 2 eventos en el grupo de tratamiento en comparación con 7 eventos en el grupo de placebo. Además, un metanálisis que combinó datos de tres ensayos de volanesorsen mostró que la pancreatitis aguda ocurrió en el 2% del grupo de tratamiento frente al 10% en el grupo de placebo (Odds Ratio, 0.18).
Más allá de la vía de la ApoC-III, están surgiendo otros tratamientos nuevos. Se demostró en un ensayo de Fase 2 que el medicamento DR10624, que activa los receptores FGF21, glucagón y GLP-1, redujo los niveles de triglicéridos hasta en un 74.5% y la grasa hepática en un 63.5% en pacientes con HTGG.
Finalmente, nuevos datos retrospectivos ofrecieron tranquilidad con respecto a otra clase de medicamentos metabólicos ampliamente utilizados: los agonistas del receptor GLP-1 (a menudo denominados medicamentos para la pérdida de peso). A pesar de la reticencia inicial de los médicos debido a la interacción con el páncreas y el alto riesgo de pancreatitis de los pacientes, un estudio a gran escala no encontró ningún aumento del riesgo de Pancreatitis Aguda en pacientes con HTGG que tomaban agonistas del receptor GLP-1. Aún mejor, para los pacientes con triglicéridos altos que nunca habían tenido pancreatitis, estar bajo medicación con GLP-1RA conllevó un riesgo cuatro veces menor de desarrollar la afección en comparación con aquellos que no tomaban el medicamento.
Si bien la evidencia sobre la efectividad de la inhibición de la ApoC-III en la prevención de la pancreatitis es cada vez mayor, su papel en la reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) sigue sin probarse, a la espera de más estudios de imágenes y resultados. Sin embargo, el beneficio inmediato de frenar el riesgo de Pancreatitis Aguda marca un paso definitivo hacia adelante.
En esencia, si manejar los triglicéridos altos fuera como intentar drenar una habitación inundada con un cubo que gotea (terapia convencional), los nuevos inhibidores de ApoC-III, especialmente agentes potentes como Olezarsen, actúan como una potente bomba, capaz de eliminar las inundaciones y prevenir el desastre asociado de la Pancreatitis Aguda.
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