Reprogramación Hepática por ARNm Impulsa el Sistema Inmunológico Envejecido
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El deterioro del sistema inmunológico con la edad deja a las personas mayores más susceptibles a diversas infecciones, ya que las poblaciones de células T se vuelven más pequeñas y reaccionan más lentamente a los patógenos,. Este debilitamiento se debe principalmente a la involución del timo, un órgano pequeño frente al corazón crucial para la maduración de las células T. Comenzando en la edad adulta temprana, el timo se encoge, volviéndose esencialmente no funcional alrededor de los 75 años, lo que lleva a una disminución en la producción de nuevas células T.
Para contrarrestar este deterioro relacionado con la edad, investigadores del MIT y del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ) desarrollaron un enfoque innovador: utilizar el hígado como una "fábrica" temporal para generar las señales estimulantes de células T que el timo envejecido no logra producir. Este enfoque sintético esencialmente ingenia el cuerpo para que imite la secreción de factores tímicos.
El hígado fue seleccionado como la ubicación ideal porque mantiene una alta capacidad para producir proteínas incluso en la vejez, es fácilmente accesible para la entrega de ARNm,, y toda la sangre circulante, incluidas las células T, fluye a través de él.
El equipo identificó tres factores clave que disminuyen con la edad y son importantes para la maduración de las células T: DLL1, FLT-3 (o FLT3L), e IL-7. Codificaron estos tres factores en secuencias de ARNm y los empaquetaron dentro de nanopartículas lipídicas. Una vez inyectadas en el torrente sanguíneo, estas partículas se acumulan en el hígado, donde los hepatocitos absorben el ARNm y comienzan a fabricar las proteínas terapéuticas.
Las pruebas en ratones de 18 meses de edad, aproximadamente equivalentes a humanos en sus 50 años, mostraron efectos beneficiosos notables. El tratamiento, administrado a través de múltiples inyecciones durante cuatro semanas, fue necesario para mantener una producción constante debido a la corta vida útil del ARNm,. Tras el tratamiento, las poblaciones de células T mostraron aumentos significativos en tamaño y función.
El sistema inmunológico rejuvenecido mostró respuestas mejoradas a desafíos externos:
Vacunación: Los ratones envejecidos que recibieron el tratamiento de ARNm antes de la vacunación mostraron una duplicación en la población de células T citotóxicas específicas para el antígeno de la vacuna (ovalbúmina) en comparación con los ratones no tratados de la misma edad.
Inmunoterapia contra el Cáncer: El tratamiento también impulsó la eficacia de los medicamentos inhibidores de puntos de control (que estimulan las células T para atacar los tumores). Los ratones que recibieron el tratamiento de ARNm junto con el inhibidor de puntos de control mostraron tasas de supervivencia mucho más altas y vidas más largas que aquellos que recibieron solo el medicamento. En modelos de melanoma agresivo, incluso fue posible suprimir completamente los tumores en ratones viejos tratados, un resultado que no se observó en ratones viejos sin tratamiento.
Los investigadores enfatizaron que los tres factores (DLL1, FLT-3 e IL-7) fueron necesarios para inducir esta mejora inmunológica integral.
Los investigadores diseñaron intencionalmente el efecto del ARNm para que fuera temporal, minimizando el riesgo de cambios no deseados a largo plazo y evitando la evidencia de autoinmunidad o toxicidad hepática. Este enfoque novedoso demuestra el potencial de la tecnología de ARNm mucho más allá de las vacunas, ofreciendo una herramienta para restaurar funciones biológicas de manera precisa y temporal,. Si se desarrolla para pacientes, este tipo de tratamiento podría ayudar a las personas a "mantenerse libres de enfermedades por un lapso más largo de su vida".
🔖 Fuentes
Palabras Claves: Reprogramación Hepática por ARNm
Reprogramación Hepática por ARNm
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