Revelado el Secreto de la Doble Acción GIPR para la Pérdida de Peso

15 ago
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Una mujer de complexión grande, sonriente, se sienta en una silla en una sala de espera, leyendo una revista. Hay una mesa auxiliar con una lámpara junto a ella.

La lucha contra la obesidad, una crisis de salud pública global, está viendo avances significativos gracias a nuevas terapias que desentrañan los complejos mecanismos hormonales del cuerpo. Recientes estudios arrojan luz sobre cómo la sorprendente doble acción GIPR para la pérdida de peso, tanto a través de la activación como del bloqueo del receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIPR), promete tratamientos más efectivos y con menos frecuencia de dosificación.

Uno de los desarrollos más notables es AMG 133 (maridebart cafraglutide), una molécula biespecífica innovadora. Este compuesto ha sido diseñado conjugando un anticuerpo antagonista del GIPR con dos péptidos agonistas análogos del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). Los ensayos preclínicos en ratones y monos obesos demostraron su capacidad para reducir el peso corporal y mejorar los marcadores metabólicos, incluyendo la disminución de la ingesta de alimentos, la glucosa en sangre, la insulina y los lípidos.

Un estudio clínico de fase 1 en humanos con obesidad confirmó estos hallazgos prometedores. AMG 133 mostró un perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable, con una pérdida de peso pronunciada y dosis-dependiente que se mantuvo hasta 150 días después de la última dosis en los grupos de dosis múltiples. Los efectos secundarios más comunes fueron síntomas gastrointestinales leves, como náuseas y vómitos, que generalmente se resolvieron en 48 horas tras la administración inicial. Su prolongada vida media, de aproximadamente 14 a 24 días, permite una dosificación menos frecuente, cada 4 semanas, lo que representa una mejora significativa frente a otros tratamientos que requieren inyecciones diarias o semanales.

Lo que ha desconcertado a los científicos es cómo tanto la activación (agonismo) como el bloqueo (antagonismo) del GIPR pueden promover la pérdida de peso cuando se combinan con la activación del GLP-1. Una nueva investigación ha resuelto este misterio: los agonistas y antagonistas del GIPR logran la pérdida de peso a través de mecanismos cerebrales completamente diferentes e independientes.

Los agonistas GIPR requieren una señalización GIPR intacta en las neuronas GABAérgicas del cerebro para sus efectos.

Por otro lado, los antagonistas GIPR no dependen de esta vía neuronal y, en cambio, su efecto está intrínsecamente ligado a una señalización GLP-1R funcional, activando vías similares en el rombencéfalo, una región clave para el control del apetito y el balance energético.

Además, un estudio reciente ha revelado una explicación fundamental para la mayor eficacia de los co-agonistas GIPR/GLP-1R (como la tirzepatida). La señalización del GIPR en los oligodendrocitos (OLs) de la eminencia media cerebral aumenta la permeabilidad vascular en esta interfaz crítica entre la sangre y las neuronas. Esto, a su vez, facilita el acceso de los agonistas GLP-1R al cerebro, permitiéndoles alcanzar las neuronas que regulan el apetito y amplificando así sus efectos supresores del apetito y de pérdida de peso.

Estos descubrimientos no solo validan el enfoque de combinación del antagonismo GIPR y el agonismo GLP-1R para tratar la obesidad, sino que también allanan el camino para el desarrollo de medicamentos más específicos y potentes. El futuro de la medicina de la obesidad parece prometedor, con terapias que actúan de formas más inteligentes y duraderas en el cuerpo y el cerebro.